前列腺癌是目前全球第二高发的男性恶性肿瘤，有研究表明，晚期前列腺癌患者经中位12个月的内分泌治疗后，几乎所有患者都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[1]。近年来，随着临床研究的不断突破和进展，手术治疗、内分泌治疗以及免疫疗法均可作为CRPC的临床治疗手段，但新型内分泌治疗仍是CRPC临床最常见的治疗方法之一。恩扎卢胺作为新型内分泌药物之一，其原研药在国内获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者和雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治疗。为降低恩扎卢胺的不良事件（AEs）发生率，研究人员进行了一系列探讨。那么，降低恩扎卢胺的初始剂量是否可以降低AEs的发生率？近日，一项发布于PLOS ONE杂志上的研究，对恩扎卢胺初始剂量与AEs发生率之间的关系进行了讨论[2]。 研究介绍 该试验是一项回顾性分析，共收集2014年6月至2018年12月期间，东京慈恵会医科大学附属病院和琉球大学医学院附属医院的233例使用恩扎卢胺治疗的CRPC患者的临床资料。经1:3倾向性评分匹配（PSM）后，将124名患者随机分为降低剂量组和标准剂量组，比较在恩扎卢胺不同初始剂量的使用下，患者的前列腺特异性抗原（PSA）变化和AEs发生率。其中，190名（81.6%）、25名（10.7%）、15名（6.4%）和3名（1.3%）患者分别接受160、120、80和40mg恩扎卢胺。经1:3 PSM后，降低剂量组和标准剂量组分别有31名和93名患者。 研究结果 中位随访17个月结果显示，恩扎卢胺治疗后，标准剂量组的PSA平均降幅显著高于降低剂量组，分别为-87.4%和-66.3%（p=0.02）。标准剂量组PSA下降>90%的患者比例明显高于降低剂量组，分别为46.2%和25.8%（p=0.03）。总体而言，共有84名患者（67.7%）出现PSA进展，24名患者（19.4%）出现任何原因导致的死亡。同时，标准剂量组中位至PSA进展时间长于降低剂量组，两者差异无统计学意义（分别为8个月和6个月，p=0.10，图1、图2）。 图1 不同初始剂量恩扎卢胺的治疗效果 图2 PSA变化 在整体队列中，任何级别的AEs和3-5级AEs的发生率分别为30.2%和8.9%，最常见的AEs为疲劳和食欲减退（图3）。同时，研究人员发现，标准剂量组和降低剂量组的任何级别AEs和3-5级AEs发生率无显著差异（分别为34.4%和22.6%，9.7%和6.5%，p=0.24和0.61）。 图3 标准剂量组与降低剂量组报告的AEs 根据上述试验结果可知，降低恩扎卢胺初治剂量并不会显著降低AEs的发生率，且PSA缓解率较标准剂量组更低。 总结 既往进行的剂量递增研究（30~360mg/天）中，观察了恩扎卢胺的剂量依赖性。结果显示，每天服用60mg恩扎卢胺的患者PSA下降>50%的比例低于每天服用更高剂量（>150mg）的患者。同时，该研究观察到恩扎卢胺对AEs发生率的剂量依赖性，每天服用150mg恩扎卢胺的患者没有因AEs而停止治疗。因此，基于该项研究[3]，恩扎卢胺的标准剂量设定为每天160mg。然而在现实治疗中，患者可能会因为担心出现AEs，要求降低恩扎卢胺的初始剂量。通过这项研究，我们发现，恩扎卢胺的AEs发生率与剂量无关。同时，若患者持续服用低于标准剂量的恩扎卢胺，PSA的缓解情况也不乐观，即降低恩扎卢胺的初始剂量，既不能降低AEs的发生率，同时还会影响恩扎卢胺的疗效。因此，在临床上，仍建议对CRPC患者行标准剂量的恩扎卢胺治疗。 参考文献： [1] 高旭,孙颖浩.非转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗进展[J].中华泌尿外科杂志,2019,40(11):868-872. [2] Tsuzuki S, Nakanishi S, Tamaki M, et al. Initial dose reduction of enzalutamide does not decrease the incidence of adverse events in castration-resistant prostate cancer. PLoS One. 2021 Oct 1;16(10):e0258160. [3] Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Prostate Cancer Foundation/Department of Defense Prostate Cancer Clinical Trials Consortium. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet. 2010 Apr 24;375(9724):1437-46. 
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